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  4. HLA檢測在冠狀病毒、流感等領域的應用思考

             新型冠狀病毒仍在肆虐蔓延,確診人數每天都還在大幅度的上漲,這次的新型冠狀肺炎來勢洶洶,勢不可擋。從2003年開始,我們經歷了聞風喪膽的非典,即重癥急性呼吸綜合癥冠狀病毒(SARS-CoV),2012年,致死率高達36%的中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)在沙特爆發,短短近20年的時間里,人類經歷了三次冠狀病毒的爆發性傳播,深刻表明了該病毒家族對人類的巨大威脅。  

            

              不管是新型冠狀病毒,流感,還是普通的小病小痛,還是什么癥狀都沒有,我們體內的免疫系統始終都活躍在第一線。正如同濟醫院專家組制定的《新型冠狀病毒肺炎診療快速指南》中這樣寫道:“人群對這種病毒普遍缺乏免疫力,具有人群易感性,如果接觸病毒數量大,或機體免疫功能較差的患者,極易出現感染?!蹦悄男┤巳菀赘腥静《竞土鞲械燃膊?,哪些又不會呢,病毒、流感等疾病的易感性是如何確定的呢?眾多專家學者的著力點不一,有些老師努力在HLA領域進行了一些探索:

    01 HLA基因多態性與冠狀病毒、流感存在易感關系

    陳振鋒;魏茂提;胡役蘭;張克菊;何麗;韓燚;惠武利;王世鑫;;HLA-B基因多態性與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒易感性關系研究[J];中國預防醫學雜志;2010年01期

             針對SARAS病毒,基因多態性中的部分位點的易感關系一直是研究的熱點。 中國人民武裝警察部隊醫學院的研究員們分析了HLA-B基因多態性與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)易感性的關系,以揭示遺傳因素在嚴重急性呼吸綜合征(SARS)發病中的作用。方法采用病例-對照的研究設計,運用PCR-SBT方法,對43例SARS康復后病人、30例高危醫護人員對照和62例健康對照的HLA-B位點等位基因型分布進行研究,并根據基因型指定血清型進行分析。結果顯示HLA-B*51G1(B*51G1包括B*510101, B*510105, B*510107, B*5111N, B*5130和B*5132基因型)和5502基因型可能在SARS發生中起到保護作用,HLA-B*130201和5801基因型可能是SARS發生的易感因素。而按照血清分型,B13和B35為SARS-CoV感染的易感因素,B07、B27和B49為SARS-CoV感染的保護因素。

    劉雪婷, 王珊, 張俊艷, 等. H7N9 流感病毒 HA, NA 蛋白的抗原表位預測及其與 HLA-Ⅱ 類等位基因的相關性分析[D]. , 2015.

             呼吸疾病國家重點實驗室變態反應研究室的研究團隊通過軟件分析了H7N9流感病毒的HA、NA的同源性、B細胞表位、T細胞表位以及與HA、NA結合力強的HLA-Ⅱ類等位基因,因為HLA等位基因DRB1*0701與HA、NA具有強結合力,而且在新疆、哈爾濱、山東、遼寧、北京、石家莊、天津等多個中國北方地區人群中的基因頻率較高,團隊認為HLA-DRB1*0701與H7N9流感病毒高度相關,且H7N9流病病毒在新疆、哈爾濱、山東、遼寧、北京、石家莊、天津地區更易傳播。

    02 HLA-A2加快病毒、流感等多肽疫苗的合成

             細胞免疫在抗腫瘤和抗病毒免疫中起關鍵作用。HLA-A2是在人群中分布較高的一種MHC I類分子,陽性率在中國人群中高達40%,在MHC-I類亞群中站首位,因此,是疫苗研究的首選分子。隨著對MHC I類分子和表位分子相互作用的認識的深人,科學家們已建立了較為成熟的表位鑒定技術路線,主要步驟如下:①根據表位和MHC I類分子相互作用的特點,預測MHC I類分子限制性CTL表位,并利用計算機分子模擬技術對預測表位進行進一步篩選;②測定表位與MHCI類分子結合力:③利用體外細胞毒分析或免疫荷瘤轉基因小鼠鑒定膚表位能否誘導CTL,尋求最佳優勢表位?;谶@一技術路線,已有多種HLA-A2限制性CTL表位被鑒定。

    王晴, 周芙蓉, 吳玉章. SARS 冠狀病毒 N 蛋白 HLA-A^* 0201 限制性 CTL 表位的預測[D]. , 2004.

             第三軍醫大學免疫研究所就對SARS冠狀病毒N蛋白的HLA-A*0201限制性CTL表位進行了預測。通過用人工神經網絡和量化矩陣相結合的方法預測出HLA-A*0201結合肽,篩選出CTL表位.結果預測出了6個九肽CTL表位.從而為認識SARS冠狀病毒的免疫保護和免疫病理機制及疫苗的研制提供了基礎資料.

    PoorinMohammad N, Mohabatkar H. Identification of HLA-A* 0201-restricted CTL epitopes from the receptor-binding domain of MERS-CoV spike protein using a combinatorial in silico approach[J]. Turkish Journal of Biology, 2014, 38(5): 628-632.

             2012年中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)以其高致死率和流行潛力受到了人們的關注。PoorinMohammad及其團隊想通過開發基于多肽的疫苗抵抗MERS,通過分析中東人群中最常見的I類HLA等位基因HLA-A*0201呈現的細胞毒性T淋巴細胞表位,觀測它們與主要組織相容性復合物(MHC)分子的相互作用特性,以及MHC-表位復合物與人T細胞受體的結合行為。從而挑選出結合特性最優的預測表位用于MERS疫苗的開發,從而,基于表位的疫苗設計可以有效的將巨大實驗工作量減至最小,以此來加速多肽疫苗研制的速度。

             王飛鵬. 甲型 H1N1 流感病毒 HLA-A~* 0201 限制性 CTL 抗原表位的預測及比較研究[D]. 暨南大學, 2011.

    除冠狀病毒,流感近年來也是不斷對動物和人類進行頻繁的打擾。暨南大學預測甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒H5N1和人流感病毒H3N2三種流感病毒的蛋白質HLA-A*0201限制性細胞毒T淋巴細胞(CTL)抗原表位,利用CTL抗原表位預測軟件SYFPEITHI預測甲型H1N1等流感病毒基因所編碼的蛋白質的HLA-A*0201限制性CTL抗原表位,并對預測的CTL抗原表位進行比較分析。證明了三種流感病毒之間存在抗原交叉反應,且針對這些抗原表位的CTL能夠同時識別三種病毒感染的細胞,為流感疫苗的研究和應用提供實驗數據。

             根據上述論文闡述,HLA基因多態性的研究對SARS和MERS及流感都有著至關重要的作用,考慮到2019-nCoV與SARS-CoV之間的高度遺傳相似性,利用SARS-CoV、MERS-Cov的現有免疫學研究,可以進一步探索針對2019-nCoV的疫苗設計。同時,也可以利用針對此次新型肺炎,集中樣本分型HLA基因的多態性,對高易感性基因進行人群覆蓋率的研究。甚至可以針對此次新冠病毒出現的確診無癥狀患者進行免疫細胞的抗原基因型分型,利用大數據整合出關于此次2019-nCoV的高危人群易感基因,無癥狀患者基因型別、康復患者可能的保護基因位點等特異位點。相信,這一系列的大數據定能為全球提供廣泛的參考依據,也可幫助指導針對開發靶向2019-nCoV疫苗的實驗工作。從而,使我們在面對下一次的新型冠狀病毒,或者說是任何一種新型病毒都不至于驚慌失措,造成重大損失,畢竟,長期穩定的防備才能從容應對。多年致力于HLA分型服務的偉禾也愿在2019-nCoV的后續科研工作中投石問路,提供精準的HLA基因分型相關技術服務和試劑盒,對大量病例樣本進行HLA分型檢測,攜手共同抵抗冠狀病毒。

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